En el año 1752, Joshua y Naomi Collins, con su joven hijo Barnabas, zarpan de Liverpool, Inglaterra, para iniciar una nueva vida en América. Pero incluso un océano tan vasto no es suficiente para escapar a la misteriosa maldición que ha supuesto una plaga para su familia. Pasan dos décadas y Barnabas (Johnny Depp) tiene el mundo a sus pies, o por lo menos la ciudad de Collinsport, Maine. Barnabas es rico, poderoso, el dueño de Collinwood Manor, e un inveterado playboy... hasta que comete el grave error de romper el corazón de Angelique Bouchard (Eva Green). Angelique, que es una bruja en todos los sentidos de la palabra, le condena a un destino peor que la muerte: le convierte en un vampiro y después le entierra vivo.
Dos siglos más tarde, Barnabas es liberado inadvertidamente de su tumba y emerge en el muy cambiado mundo de 1972. Vuelve a Collinwood Manor para descubrir que sus grandes fincas están en ruinas. Los restos disfuncionales de la familia Collins no han quedado mejor parados y cada uno de ellos esconde oscuros secretos. La matriarca Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) ha convocado a la psiquiatra residente, la Dra. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), para que la ayude con los problemas que aquejan a su familia.
También residen en el feudo el inútil hermano de Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller); su rebelde hija adolescente Carolyn Stoddard (Chloe Moretz); y el precoz hijo de 10 años de Roger, David Collins (Gulliver McGrath). El misterio se extiende más allá de la familia, hasta el conserje Willie Loomis (Jackie Earle Haley) y la nueva niñera de David, Victoria Winters (Bella Heathcote).
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